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Esclerosis lateral amiotrófica y dolor: artículo traducido

EL DOLOR EN LA ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA

Adriano Chió, Gabriele Mora, Giusseppe Lauria

 

El dolor es un síntoma generalmente menospreciado en los pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA), a pesar de que la mayor parte de los mismos lo refiere. Aparece en todos los estadios de la enfermedad y puede constituir un síntoma de comienzo, precediendo a la disfunción motora. El dolor se correlaciona con un deterioro en la calidad de vida del paciente y con una prevalencia aumentada de depresión. En las etapas avanzadas de la ELA, el dolor puede ser tan intenso como para requerir un aumento de dosis de fármacos sedantes y analgésicos, y se encuentra entre los eventos predictivos del deterioro clínico y de la muerte.  La localización depende del tipo de dolor y de los mecanismos causantes (p.ej., calambres dolorosos, dolor nociceptivo o dolor neuropático). Dada la naturaleza multifactorial del dolor en los pacientes de ELA, se han sugerido diversos tratamientos, que comprenden desde el uso de antiinflamatorios no esteroideos, fármacos para el dolor neuropático, opiáceos y cannabinoides, hasta las terapias físicas y los dispositivos de prevención. Es crucial una mayor comprensión de la fisiopatología para dirigir el asesoramiento de ensayos clínicos acerca de las estrategias enfocadas a mecanismos específicos, así como estudios sobre tratamientos personalizados.

Introducción

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa rara con un desenlace fatal, típicamente a los 2 a 4 años desde el comienzo. El proceso degenerativo de la ELA afecta a las neuronas motoras superior e inferior con un comienzo usualmente a nivel bulbar o espinal, provocando una pérdida de fuerza progresiva en las extremidades, disfagia, disartria e insuficiencia respiratoria. La degeneración de la neurona motora es la causa predominante de disfunción a lo largo de todas las etapas de la ELA y finalmente la causa de muerte. Sin embargo, muchos pacientes también sufren el deterioro de un componente extramotor, especialmente la corteza prefrontal, que se traduce en deterioro cognitivo o demencia frontotemporal. Aunque las estructuras sensitivas del sistema nervioso central no se encuentran por lo general implicadas, a partir de estudios fisiopatológicos, de imagen y clínicos, así como de modelos de ELA en roedores, existen ciertas evidencias de afectación del sistema sensitivo.

El dolor en la ELA era un síntoma menospreciado hasta hace unos 10 años, debido a una concepción equivocada de la ELA como síndrome puramente motor, lo cual no inducia al clínico a historiar acerca del dolor a sus pacientes de ELA, tal y como ha sido el caso de otros síntomas no motores. Sin embargo, en la última década, ha emergido claramente la variabilidad interindividual de la ELA, y entre el amplio rango de déficits neurológicos y manifestaciones acompañantes que han sido estudiados, varios estudios se han centrado en el dolor en ELA, confirmando observaciones previas. De hecho, el dolor en la ELA ha sido considerado, desde un punto de vista terapéutico, en las guías maestras en el tratamiento de la ELA, y también ha sido evaluado en la revisión Cochrane. Sin embargo no se han establecido por completo incidencia, gravedad, distribución, mecanismos subyacentes y tratamiento del dolor en la ELA, fundamentalmente por la ausencia de un método estandarizado para el diagnóstico del dolor, por la escasez de datos sobre los determinantes del dolor y por variables que crean confusión.

No puede pasarse por alto la importancia de la identificación y la evaluación del dolor en pacientes de ELA. El dolor posee unos efectos marcadamente perjudiciales en la calidad de vida de los pacientes y la de sus cuidadores, y las evidencias iniciales sugieren que puede tener una significación pronóstica.  Pueden aparecer diferentes tipos de dolor según los distintos mecanismos subyacentes (p.ej., causas primarias de dolor, como en el dolor neuropático, pueden surgir por el deterioro de las vías somatosensoriales, mientras que causas secundarias del dolor, debidas a los efectos por el daño tisular, son fundamentalmente nociceptivas) y la comprensión de la fisiopatología de la ELA ha de ser relevante al determinar los tratamientos óptimos para cada paciente.

En esta revisión, resumiremos los conocimientos actuales sobre el dolor en pacientes de ELA y exploraremos posibles vías para la investigación futura. Describiremos brevemente la epidemiología del dolor en pacientes de ELA, antes de subrayar las características clínicas clave, incluyendo la asociación del dolor con otras comorbilidades. También discutiremos los mecanismos subyacentes posibles, con la valoración de las evidencias de los orígenes neuropático, nociceptivo y por sensibilización central en el dolor de esta enfermedad. Finalmente, revisaremos las estrategias de tratamiento disponibles e insistiremos en la necesidad de estudios más rigurosos sobre el tratamiento del dolor de estos pacientes.

EPIDEMIOLOGÍA DEL DOLOR EN LA ELA

Disponemos de escasos estudios sistemáticos sobre el dolor en pacientes de ELA y sólo hay tres estudios longitudinales (apéndice 2). La frecuencia descrita del dolor en la ELA varía ampliamente, desde menos del 15% hasta el 85%. Esta gran variabilidad puede explicarse por los diversos diseños y sistemas utilizados en los estudios, y por los distintos instrumentos usados para identificar y medir el dolor. Además, el número de pacientes de ELA incluidos en esos estudios suele ser pequeño (oscilan entre los 7 y los 424). De hecho, los estudios prolongados observacionales sobre la historia natural de la ELA no mencionan al dolor entre las características clínicas de la enfermedad. Los protocolos en la investigación, así como la definición de dolor, y probablemente, la atención prestada al dolor por los neurólogos y los pacientes de ELA también poseen un efecto sustancial  en la determinación de su epidemiología, dando lugar a conclusiones inconsistentes. Ejemplo de ello son dos estudios, un ensayo clínico aleatorizado y un estudio de afrontamiento, los cuales indicaban que la debilidad muscular, la movilidad y la fatiga, pero no el dolor, se percibían como los síntomas no bulbares más prominentes.  En cambio, los estudios centrados en al dolor mostraban al mismo como la causa más importante de molestias en los pacientes de ELA, cuando se comparaban con pacientes de otras enfermedades neuromusculares. Finalmente, debería tenerse en cuenta que el deterioro cognitivo restringe la fiabilidad para valorar el dolor y, por tanto, la de los estudios epidemiológicos.

VALORACION CLINICA DEL DOLOR

A pesar de la alta concurrencia del dolor en la ELA y de su efecto negativo sobre la calidad de vida de los pacientes, tanto los Parámetros en la práctica de la Academia Americana de Neurología como las Guías Terapéuticas Europeas sobre el tratamiento clínico de la ELA se pronuncian sobre su tratamiento en los pacientes de ELA pero no sugieren un cribado proactivo de este síntoma en el transcurso de la enfermedad. En los resultados de una investigación online a médicos que atendían a pacientes de ELA en los EEUU, a la que sólo respondió un tercio, el 92% afirmó que el dolor se valoraba de rutina en todas las especialidades, no solo por los neurólogos sino también por otros componentes del equipo, como los enfermeros, fisioterapeutas y terapeutas ocupacionales. El dolor se valoraba usualmente mediante cuestionarios abiertos o cerrados. Menos del 20% de los clínicos especializados en ELA utilizaban escalas de puntuación o cuestionarios de evaluación del dolor. Casi el 65 % de los médicos refirieron la necesidad de unos protocolos mejores para el manejo del dolor y más de un tercio insistieron en la necesidad de una mejor formación. Estos hallazgos indican  que existe una sensibilización adecuada sobre el dolor en la ELA en los equipos multidisciplinarios, pero que por otra parte no suele plantearse el dolor mediante protocolos estándar o con una formación adecuada. Todo ello indica que existe una concienciación suficiente sobre el tema del dolor dentro de los equipos multidisciplinarios de tratamiento de la ELA, y también que el dolor no suele tratarse con protocolos estándar y con una formación apropiada.

En los estudios que han versado formalmente sobre el dolor en la ELA, la medición más frecuentemente utilizada ha sido el cuestionario llamado Inventario Breve del Dolor, una herramienta de autoevaluación que puntúa el dolor habitual, su intensidad frente al de la semana anterior y su interferencia sobre la actividad física, laboral y social así como sobre el estado anímico y el sueño. Otras herramientas tales como la Escala de Dolor Neuropático, la versión abreviada del cuestionario McGill del Dolor, el Inventario Sintomático del Dolor Neuropático, el Cuestionario diagnóstico del Dolor Neuropático y otros cuestionarios han venido usándose en otros estudios. Estos cuestionarios están validados y pueden utilizarse como instrumentos discriminativos y descriptivos para evaluar a los pacientes, aunque es discutible su utilidad para el diagnóstico de las diversas formas de dolor en pacientes individuales. De hecho,  es sabido que la percepción del dolor se encuentra muy afectada por la atención, la hipervigilancia y el contexto, pudiendo variar todos ellos la experiencia del dolor y el grado en el que interfiere en la vida personal, y por tanto, sobre la forma de describirse en las evaluaciones clínicas.

CARACTERÍSTICAS DEL DOLOR EN LA ELA

En pacientes con ELA, hay una gran variabilidad en las manifestaciones clínicas y en la localización del dolor, todo lo cual depende del origen en mecanismos primarios o si el mismo es resultante de los efectos secundarios de la degeneración motora. La gravedad del dolor y la presencia y naturaleza del mismo en el curso de la enfermedad también varían entre cada individuo, y en algunos casos el dolor se evidencia antes de la presencia de síntomas motores. El dolor en la ELA puede ser agudo o crónico (cuando es continuo a lo largo de tres o más meses). En estudios de casos y controles, se ha descrito que el dolor es significativamente más frecuente en pacientes de ELA que en controles sanos y neurológicos emparejados por edad y sexo, lo cual indica que el dolor en la ELA no se asocia simplemente a desórdenes concomitantes; de todas formas, la valoración de estos últimos es crucial para la interpretación precisa de la valoración del dolor en estos pacientes. Se sabe que influyen factores genéticos en el comienzo y curso del dolor, así como la respuesta individual a los analgésicos. No se conoce bien y no se ha investigado el papel de los genes causantes de la ELA, como el SOD1 y del C9orf72, así como de otros genes relacionados con el dolor, como los genes del canal de sodio, en la influencia sobre la susceptibilidad individual al dolor en el paciente de ELA.

Tipos de dolor

Las causas primarias de dolor en la ELA incluyen al dolor con características neuropáticas tales como síntomas espontáneos (p.ej. ardor, estumecimiento, dolor paroxístico en salvas) y provocados (p.ej. alodinia, hiperalgesia, sensación persistente). Estos síntomas pueden afectar a las extremidades distales y pueden ser locales o difusas. Sin embargo, los resultados de dos estudios clínicos sobre el dolor neuropático en pacientes de ELA no proporcionaron evidencias o las proporcionaron, pero escasas, de este tipo de dolor: en un estudio de casos y controles, los pacientes no puntuaron suficientemente en el Cuestionario de Detección del Dolor como para alcanzar el umbral neuropático  y 33 (795) de 42 pacientes con ELA puntuaron menos de 12 sobre 38, sugiriendo que el dolor era de tipo nociceptivo, mientras que un estudio transversal mostraba que solo nueve (9%) de 96 pacientes con dolor tenían características de dolor neuropático en base al Cuestionario Diagnóstico de Dolor Neuropático, y una mayor puntuación en la intensidad del dolor según el Inventario Abreviado del Dolor. La espasticidad y los calambres suponen otras causas primarias frecuentes del dolor en los pacientes de ELA. Los calambres son la principal causa de dolor en aproximadamente la cuarta parte de los pacientes, fundamentalmente de origen espinal. Estos calambres se originan a partir de la inestabilidad de las unidades motoras en la porción distal de los nervios motores, tal y como se observa en la electromiografía con aguja, y se asocian típicamente a la denervación muscular.

El hormigueo se describe en un estudio de casos y controles entre los síntomas no motores en acerca del 35% de los pacientes de ELA, aunque tal estudio no proporciona datos sobre una posible correlación con el tratamiento mediante opiáceos, el cual se utilizaba en un 29% de pacientes, oscureciendo la asociación con la ELA. Además de presentarse en un amplio rango de enfermedades sistémicas, dermatológicas y neurológicas, el hormigueo puede ser un efecto secundario de fármacos tales como los opiáceos y la cloroquina.

Cuando la enfermedad progresa, se desarrollan causas secundarias del dolor (sobre todo nociceptivas) en los pacientes con ELA, en tanto que la atrofia, la debilidad muscular y la inmovilidad prolongada provocan cambios degenerativos en el tejido conectivo, huesos y articulaciones dando lugar a un dolor musculoesquelético. Son frecuentes los pinzamientos articulares y los pacientes de ELA con frecuencia experimentan dolor de hombro como resultado de la pérdida de fuerza de la musculatura periescapular. La presión sobre la piel puede causar úlceras de decúbito, aunque son más bien poco frecuentes a pesar de la poca movilidad. Algunos pacientes se quejan además de dolor difuso sin explicación aparente, fundamentalmente en etapas avanzadas de la enfermedad.

La ventilación no invasiva supone otra causa de dolor secundario o de molestias, debido a problemas de contacto con la mascarilla. Las lesiones cutáneas, particularmente úlceras en el puente nasal, son complicaciones dolorosas y razones frecuentes de una deficiente adaptación o del fracaso de la ventilación no invasiva. En un estudio de 37 pacientes de ELA con ventilación invasiva, más del 80% de los mismos denotaba experimentar dolor como resultado del mantenimiento de una posición corporal durante periodos prolongados de tiempo; el 70% atribuía el peso de la cánula de ventilación o su empuje hacia la garganta como causa de dolor intenso; y el 50% describía experimentar dolor con la aspiración de la saliva o de secreciones. El dolor secundario a la presión de la cánula o a la aspiración es de particular interés ya que suele ser menospreciado por los médicos y cuidadores.

De hecho, un estudio de pacientes con ELA sugería que a pesar de que la ventilación mecánica corrige la hipoventilación y alivia la disnea, podría aumentar la susceptibilidad al dolor al reducir el umbral para el dolor por presión. Se sabe que la disnea activa el control inhibitorio nociceptivo difuso, tal y como se ha demostrado por su efecto inhibitorio sobre los estímulos dolorosos (p.ej., con potenciales evocados con láser) y el reflejo espinal nociceptivo de flexión (p.ej., el reflejo nociceptivo RIII). Aunque son datos preliminares, no apoyados aún por estudios clínicos concretos, sugieren que ha de garantizarse una valoración correcta del dolor en los pacientes de ELA antes de instaurar la ventilación mecánica.

Localización del dolor

Los estudios que incluyen la valoración sobre la distribución del dolor en pacientes de ELA no han revelado una localización específica de los síntomas, los cuales podrían afectar a las extremidades superiores o inferiores en su porción proximal o distal, o a la espalda, o ser muy amplios. En contra, los estudios que tratan sobre la disfunción de fibras finas describen un predominio de síntomas dolorosos en el pie, lo cual sugiere que el registro del dolor en la ELA podría estar influido por el diseño del estudio. Sin embargo, casi todos los estudios concuerdan en que el dolor es menos frecuente en la forma de inicio bulbar de la ELA, lo cual implica que la afectación del sistema musculo esquelético puede ser un importante factor de riesgo.

Intensidad del dolor

En la mayor parte de los estudios, la intensidad del dolor se registraba como leve (pe, menor o igual a 3 en una escala de puntuación de 0 a 10), pero en otros estudios los pacientes de ELA describían puntuaciones más altas, desde moderado a intenso o insoportable. Concordando con estos hallazgos, un estudio mostraba que la intensidad del dolor no se correlacionaba con la Escala de Interferencia del Dolor, lo cual sugiere que el dolor por sí mismo, pero no su intensidad, parece ser un determinante fundamental del distres en los pacientes de ELA. Sin embargo, se comprobó que más del 50% de pacientes de ELA que se quejaban de dolor usaban fármacos contra este, más frecuentemente que los controles basados en la población, indicando que aunque se detecte dolor es más probable que sea activamente tratado que en la población general.

Dolor prediagnóstico en la ELA

El dolor puede preceder a la ELA en dos años o más, aunque no se ha demostrado una causalidad directa de forma convincente. Los calambres dolorosos en las piernas y en las manos suelen encontrarse presentes en el comienzo de la enfermedad. De forma similar, el dolor de hombro se ha descrito como síntoma de presentación en un 10% de los casos de ELA, a menudo asociado a debilidad proximal del miembro superior, pero no con la edad, sexo, actividad laboral, problemas previos del hombro, fenotipo de ELA o región o afectación iniciales. En un estudio de casos y controles, el 25% de los pacientes con ELA que denotaron dolor habían experimentado el mismo antes del comienzo de la enfermedad. En la investigación más extensa sobre este aspecto, de entre los 318 pacientes que sufrieron dolor a partir de una cohorte de 424 pacientes con ELA, el 50% refería que el dolor empezó antes que la ELA en forma de dolor lumbar, artritis, cefalea, dolor posterior a cirugía, accidentes, lesiones o cáncer, u otras formas de dolor. Sin embargo, el 82% de la misma muestra refería que el dolor era debido a la ELA, y el 34% que era un síntoma de inicio de la ELA.  Estas cifras, que adolecen aparentemente de falta de fiabilidad, pueden explicarse probablemente por la evidencia de que la mayoría de los pacientes describían la peor experiencia de dolor aproximadamente en la semana anterior, lo que posiblemente pudo influenciar sus respuestas globales a la investigación. De todas formas, no se han realizado estudios sistemáticos sobre el dolor y los calambres en la fase prediagnóstica de la ELA. Los resultados de un estudio epidemiológico mostraban que en al menos los dos años anteriores antes del inicio de la enfermedad, los pacientes de ELA consumían con más frecuencia fármacos de acción central (principalmente gabapentina) de los comúnmente usados para el tratamiento del dolor neuropático, en comparación a la población general (cociente de riesgo 1-84; 95% IC 0.99 – 3.42), sugiriéndose que los trastornos sensitivos puede preceder al inicio del déficit motor.

Progresión del dolor en el curso de la enfermedad

Aunque los resultados de algunos estudios han sugerido que el dolor es más frecuente en las etapas avanzadas de la enfermedad y han descrito una correlación de la progresión con el deterioro funcional, otros no encuentran una diferencia de frecuencia entre las etapas iniciales y tardías de la enfermedad, o insisten en la ausencia de correlación entre la duración de la ELA y la intensidad del dolor. Estas diferencias se explican por el diseño transversal, el cual no permite la identificación de la historia natural del dolor durante el curso de la enfermedad. Los resultados de un estudio longitudinal sobre el estado físico y psicológico de los pacientes de ELA, que utilizaban la Escala Visual Analógica, encontraban que la intensidad del dolor aumentaba en un punto desde la primera visita hasta la última, en una media de 104 días transcurridos (intervalo de 35 a 846 días). Este estudio mostraba que, en contraste con otros síntomas, tales como depresión y sentimientos de carga para los demás, los pacientes y los cuidadores proporcionaron una puntuación similar del dolor cerca del final de la enfermedad.

En un estudio abarcando el último mes de vida, el 52% de los pacientes de ELA describieron el dolor como presente casi todo el tiempo o como constante, y lo puntuaron como moderado o intenso. Un estudio de pacientes de casos de ELA ingresados en un hospital describe que el dolor estaba presente en el 75% de pacientes y que la mayoría sufría de dolor incontrolado antes del ingreso. La presencia de dolor, valorado con la escala SF 36 en el dominio del dolor, no influyó en la decisión de los pacientes de ELA para aceptar o rechazar la ventilación no invasiva. En una serie de pacientes con ELA tratados con ventilación invasiva (traqueostomía), se demostró que el aumento de dolor y la necesidad de fármacos sedantes y analgésicos, junto con el deterioro cognitivo de comunicación, las infecciones locales y sepsis, úlceras de presión y la necesidad de catéteres permanentes, eran factores predictivos del deterioro clínico resultante en la muerte. En pacientes de ELA, la frecuencia del dolor y, en menor peso, su intensidad, son dos de las razones para requerir acceso a la eutanasia o al suicidio asistido.

Comorbilidades

No es raro que el dolor se considere asociado al deterioro de la calidad de vida del paciente. Sin embargo, cuando incluimos a la depresión como una covariante del análisis estadístico, el efecto de la intensidad del dolor deja de ser significativo. La depresión es muy frecuente en las enfermedades neurodegenerativas, incluida la ELA, y se ha publicado que al menos un 30% de los pacientes con ELA han recibido tratamiento antidepresivo. No es una sorpresa que la depresión sea significativamente más frecuente en pacientes con de ELA y con dolor. La coincidencia de dolor y depresión se ha correlacionado con una peor calidad de vida del paciente de ELA. Las asociaciones entre depresión y dolor son también evidentes en la población general: es sabido que el dolor es más frecuente en pacientes diagnosticados de depresión, con una prevalencia de más del 75%, y que interfiere en la capacidad del clínico para identificar una depresión, y que la depresión se ha registrado en hasta el 86% de pacientes con dolor crónico. Por tanto, la ausencia de datos concernientes a las alteraciones del estado de ánimo en algunos estudios sobre el dolor en la ELA podría restringir la interpretación de sus resultados. Esta consideración sería válida también para el grupo más amplio de enfermedades neuromusculares, incluyendo las miopatías y neuropatías hereditarias y el síndrome postpolio, entre cuyos pacientes con ELA se encontraba una relativa menor frecuencia de dolor. Junto a la depresión, otros síndromes emocionales concomitantes, como la ansiedad, apatía o la labilidad emocional, no se han estudiado en relación al dolor en la ELA.

Se ha descrito una superposición de síntomas motores con una demencia frontotemporal o con formas leves de deterioro cognitivo en acerca del 50% de pacientes de ELA. Aunque no se han realizado estudios sobre el dolor en pacientes con ELA y demencia frontotemporal coincidentes, los resultados de un estudio publicado en 2015 mostraban que el 40% de pacientes con la variante de demencia frontotemporal puramente comportamental mostraban una respuesta atenuada a los estímulos dolorosos y térmicos, especialmente los pacientes con la mutación C9orf72. El análisis mediante RMN con morfometría en base a los voxel mostraba que los síntomas dolorosos y termoalgésicos se asociaban a una lateralización a la derecha de las redes neuronales, incluyendo el córtex temporal anterior, el tálamo posterior y la ínsula, indicando un procesamiento alterado de las señales somatosensoriales. Dicho error de interpretación de las variaciones de dolor y temperatura puede poner a los pacientes en una situación de riesgo de lesiones. Dada la relevancia patogénica de la mutación del gen C9orf72 en los pacientes con ELA, estas observaciones habrían de ser investigadas en series amplias de pacientes con mutación C9orf72.

Mecanismos del dolor en la ELA

En el paciente de ELA, no se conoce bien la asociación entre la sensación de desagrado y las respuestas emocionales que implican el dolor y la degeneración progresiva de la neurona motora superior e inferior, junto a la afectación de otras estructuras del sistema nervioso. De acuerdo con los estudios transversales antes mencionados, gran parte del dolor crónico que sufren los pacientes con ELA parece deberse al deterioro motor; sin embargo, el dolor secundario no parece explicar todos los tipos de dolor de estos pacientes. Por tanto, es necesario investigar el origen fisiopatológico del dolor primario (fundamentalmente neuropático) y del secundario (fundamentalmente nociceptivo), considerando además la posibilidad de una respuesta sensitiva inadaptativa (sensibilización central) en estos pacientes. El conocimiento de los mecanismos del dolor puede ser relevante en la práctica clínica para elegir el tratamiento analgésico y posiblemente para decidir las estrategias preventivas, y la comprensión del tipo de dolor debería enfocarse mediante los criterios diagnósticos aceptados para el dolor neuropático, el dolor nociceptivo y la sensibilización central.

Dolor neuropático

Un requisito previo para el diagnóstico del dolor neuropático es la evidencia de una lesión o enfermedad que afecte al sistema somatosensorial. Las estructuras sensitivas del sistema nervioso central se encuentran por lo general indemnes en la ELA, aunque en algunos casos de ELA familiar los estudios neuropatológicos han mostrado afectación de los cordones posteriores medulares, así como mediante RNM sola o combinada con potenciales evocados somestésicos, en algunos pacientes de ELA esporádica. Clínicamente, algunos artículos aislados sugieren la presencia de una afectación sensitiva. En los modelos de ratón con ELA SOD1 se ha descrito una degeneración walleriana de los axones de las raíces posteriores y de los cordones posteriores.

Sobre la base de la definición actual de dolor neuropático, las evidencias de afectación de las fibras sensitivas, en tanto se asocian a un cuadro clínico plausible, podrían apoyar el diagnóstico de dolor neuropático. La distribución de los síntomas y signos ha de usarse para definir el nivel de certeza de dolor neuropático, y para demostrar la asociación de lesión y enfermedad deberían de utilizarse pruebas validadas (p. ej. estudios de la conducción nerviosa o biopsia cutánea). Los estudios de conducción nerviosa sensitiva son útiles para estudiar las fibras gruesas mielínicas que transmiten la sensación táctil y propioceptiva, mientras que las fibras pequeñas amielínicas o pobremente mielinizados que llevan los estímulos nociceptivos y termoalgésicos pueden examinarse fácilmente mediante biopsia cutánea con cuantificación de la densidad de fibras nerviosas intraepidérmicas.

Sin embargo, esta aproximación no se ha utilizado sistemáticamente para valorar el dolor neuropático en los pacientes de ELA. De hecho, dos estudios clínicos sobre el dolor neuropático en pacientes de ELA, con cuestionarios de utilidad instrumental descriptiva así como discriminativa, no encontraron evidencias de dolor neuropático o identificaron solamente a escasos pacientes con características de dolor neuropático (p.ej. entumecimiento, ardor, hormigueo), pero no confirmaron los hallazgos en estos paciente mediante biopsia cutánea o estudios de la conducción nerviosa.

En estudios sobre lesión de fibras nerviosas sensitivas, se han descrito alteraciones en los estudios de conducción nerviosa, la mayor parte subclínicas, en hasta un 30% de pacientes con diagnóstico de ELA posteriormente confirmado, aunque este porcentaje disminuía hasta un 4% en estudios posteriores. Un estudio publicado en 2016 sugería que las anomalías en la conducción nerviosa sensitiva podrían ser identificadas con más frecuencia si se realizaban en nervios distales (p.ej. sural distal y plantar medial) que sobre nervios convencionales (p.ej. sural o mediano), con ocho de 18 pacientes de ELA que mostraban anomalías en los estudios de conducción nerviosa sensitiva convencionales frente a 12 de 18 pacientes que mostraban anomalías en nervios distales.

La degeneración de las fibras nerviosas intraepidérmicas, que son nociceptores terminales, incrementa enormemente el riesgo de desarrollar dolor neuropático en pacientes con neuropatía periférica. Dos estudios mostraron que más del 50% de pacientes con ELA tienen una neuropatía de fibras finas, pero no investigaron la correlación con el dolor ni encontraron una correlación con el dolor neuropático, valorado mediante cuestionarios. Un estudio con una mayor cohorte de 51 pacientes de ELA, incluyendo casos definidos genéticamente, y seis pacientes con neuronopatía sensitiva y motora facial de inicio, confirmó que la patología de fibras finas es parte del cuadro clínico en un 75% de pacientes con ELA, pero no encontró ninguna correlación con el genotipo, fenotipo (p.ej., bulbar vs espinal), duración de la enfermedad, discapacidad, hallazgos de los estudios de conducción nerviosa sensitiva, síntomas sensitivos o, en particular, con dolor, que cuatro pacientes denotaban. Un estudio posterior basado en biopsia nerviosa cutánea, mostraba una afectación sintomática de los nervios autonómicos y de los corpúsculos de Meissner en la ELA y sugería una correlación con el progreso de la enfermedad. Las bases biológicas de la degeneración de las fibras nerviosas intraepidérmicas se han investigado en modelos de ratones SOD1 con ELA, los cuales mostraban que la periferina se acumulaba específicamente en las neuronas pequeñas de los ganglios dorsales, de los que nacen las fibras nerviosas intraepidérmicas, alterando la homeostasis de los neurofilamentos. Este fenómeno sucede porque la fase asintomática de la enfermedad es probablemente intrínseca a su fisiopatología.

A pesar de la evidencia de daño del sistema somatosensorial basada en los hallazgos de los estudios de conducción nerviosa y de la biopsia cutánea, la ausencia de correlación con el cuadro clínico no apoya la hipótesis de la naturaleza neuropática del dolor en la mayoría de pacientes de ELA, aunque están en marcha más estudios ad hoc.

Dolor nociceptivo

El dolor nociceptivo se define como aquél que deriva del daño de tejidos no neurales o de la activación de nociceptores periféricos en respuesta a estímulos mecánicos o provenientes de otras noxas. Es el dolor más frecuente que se origina en trastornos inflamatorios, cirugía, artrosis y traumatismos. Loa pacientes con una movilidad reducida del hombro debido a la debilidad del miembro superior pueden experimentar un dolor típicamente nociceptivo, mientras que los pacientes con dolor lumbar crónico pueden sufrir una combinación de dolor nociceptivo y neuropático.

Basándonos en que el dolor de los pacientes de ELA se asocia con frecuencia a una movilidad reducida y a la presión cutánea, y en que afecta con más frecuencia a las extremidades, espalda, hombros y cuello, ha de considerarse de naturaleza predominantemente nociceptiva. Este punto de vista concuerda también con la buena respuesta a los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) que suponen la primera línea para el tratamiento del dolor de los pacientes con ELA, y que son inefectivos para el dolor neuropático. Sin embargo, no se ha estudiado sistemáticamente el origen nociceptivo del dolor en la ELA, y el diagnóstico se realiza por exclusión en estudios centrados primariamente en el dolor neuropático. Sin embargo, la hipótesis de que el dolor en la ELA puede ser causado por una reducción de la movilidad debería sugerir una correlación con la duración de la enfermedad la cual, sin embargo, supone aún una cuestión controvertida. Por tanto, aunque algunos pacientes que evidencian lesiones tisulares o articulares puedan ser diagnosticados claramente de dolor nociceptivo, otros podrían adquirir un aumento de respuesta sensitiva a los estímulos normales que usualmente provocan sensaciones inocuas, por vía de una sensibilización central.

Sensibilización central

Basándose en los trabajos publicados disponibles sobre el dolor en la ELA, queda claro que ni los mecanismos nociceptivos ni los neuropáticos pueden explicar por completo su naturaleza, aparición y mantenimiento. Una condición adicional llamada sensibilización central podría tener un papel en ello. Se piensa habitualmente que la sensibilización central posee un papel fundamental en varias condiciones clínicas dominadas por el dolor crónico, incluyendo los trastornos musculoesqueléticos, y forma parte de un algoritmo recientemente propuesto para el dolor lumbar crónico. Puede complicar tanto el dolor neuropático como el nociceptivo, como consecuencia  de los cambios temporales, espaciales y del umbral sobre las señales que convergen a través del sistema somestésico.

En la actualidad se aceptan dos definiciones: una amplificación de las señales neuronales dentro del SNC que provocan hipersensibilidad al dolor y un aumento de respuesta de las neuronas del SNC a entradas aferentes normales o subumbrales que provocan sensaciones inocuas. Aparte de algunas diferencias intrínsecas, ambas definiciones convergen hacia el concepto de una respuesta nociceptiva anormalmente aumentada en el SNC. Los resultados de artículos princeps muestran que la sensibilización central puede causar una extensión de la sensibilidad al dolor a lo largo de territorios de nervios periféricos resultando en síntomas dolorosos que no están provocados necesariamente por estímulos nocivos o cuya contribución no va a producir dolor necesariamente, ya que los estímulos pueden inducir una amplificación central de las aferencias sensitivas determinada por el estado de excitabilidad de las neuronas del SNC. Esta red compleja se resume por el concepto de potenciación heterosináptica, el cual representa una condición en la que las aferencias sensitivas, incluso después de finalizadas, pueden amplificar respuestas subsiguientes de otras neuronas no estimuladas, nociceptivas o no, las cuales, una vez disparadas, pueden persistir durante cierto tiempo o requerir un nivel muy bajo de aferencias nociceptivas para mantenerse.

Ningún estudio se ha centrado en la cuestión del dolor difuso en los pacientes de ELA a través del análisis de la sensibilización central, lo cual podría, en parte, explicarse por la ausencia de herramientas diagnósticas definidas. Sin embargo, sería un mecanismo plausible para considerarlo sobre la base de la afectación de áreas cerebrales tales como el córtex prefrontal, el córtex cingulado anterior, la ínsula, la amígdala, el tálamo y el mesencéfalo, en el dolor crónico y en el procesamiento congnitivo – emocional y afectivo de las sensaciones, de los cuales se ha descrito también un deterioro funcional en los pacientes de ELA.

Tratamiento del dolor en la ELA

La necesidad última del paciente de ELA que sufre dolor es reducir su intensidad y, si es posible, prevenir su cronificación. Una vez definida la causa del dolor, los tratamientos apropiados, incluyendo los farmacológicos y los no farmacológicos, deberían aplicarse, siguiendo protocolos cuando se encuentren disponibles, con el objetivo de proporcionar al paciente un tratamiento personalizado. Los tratamientos farmacológicos suponen el enfoque principal para el dolor neuropático y otros tipos de dolor primario, en combinación con medios no farmacológicos para algunos síntomas como la espasticidad, mientras que las estrategias no farmacológicas son generalmente más efectivas para el dolor de origen secundario.

Tratamientos farmacológicos

Una revisión Cochrane publicada en 2013 valoraba la eficacia de los tratamientos farmacológicos para el dolor primario y secundario en pacientes de ELA basándose en el análisis de series clínicas, principalmente con más de cinco pacientes, publicadas hasta el 2012. Los autores concluían que los ensayos aleatorizados con controles no proporcionaban evidencias sobre el manejo del dolor en la ELA. Aunque no existen estudios sobre la efectividad de los fármacos recomendados para el dolor neuropático en los pacientes de ELA, en dos estudios realizados en centros para la ELA en Europa los fármacos más frecuentemente utilizados para el dolor en la ELA eran la gabapentina, la pregabalina y los antidepresivos tricíclicos para el dolor primariamente neuropático; los AINEs y el paracetamol eran los más usados para el dolor secundario en dichos estudios. Los opiáceos eran la segunda opción cuando no se controlaba el dolor. Los opiáceos son necesarios por lo general en estados avanzados para controlar el aumento de dolor y los síntomas secundarios a la insuficiencia respiratoria, como son la disnea y el insomnio. Sin embargo la revisión sistemática insistía en la escasez de datos fiables para el uso de los opiáceos en los pacientes de ELA, lo cual era incluso más evidente para el análisis de su eficacia. Solo hay dos ensayos sobre el uso de cannabinoides en dolor neuropático y nociceptivo de la ELA. El cannabis sería efectivo para reducir el dolor, y puede actuar en sinergia con los opiáceos. Aunque son de interés desde el punto de vista epidemiológico, estas investigaciones no pueden proporcionar información para la práctica clínica. De este modo, el tratamiento imperante del dolor en los pacientes de ELA se basa aún en la experiencia del clínico más que en protocolos adecuados, tal y como se refleja en las recomendaciones proporcionadas en los Parámetros de prácticas de la Academia americana de neurología y en las Guias maestras europeas para el manejo clínico de la ELA.

Hay disponibles datos provenientes de encuestas y ensayos clínicos aleatorizados para el tratamiento de los calambres en los pacientes de ELA. El sulfato de quinina es el fármaco más usado para los calambres, aunque con precaución por los posibles efectos colaterales graves (p.ej. trombocitopenia) y las interacciones con otros fármacos. En Estados Unidos, la FDA ha lanzado avisos de seguridad aprobando el sulfato de quinina solo para el tratamiento de la malaria y no aprobándolo para el tratamiento de los calambres de las piernas. La eficacia superior del sulfato de quinina para los calambres en comparación con el placebo o con otros tratamientos se ha sugerido en una revisión Cochrane que incluía varias causas de calambres, pero no se han realizado estudios sobre los efectos del sulfato de quinina sobre los calambres en la ELA de forma específica. Un estudio aleatorizado, con controles y placebo, en fase 2, mostraba que el tratamiento con mexiletina provocaba una reducción significativa dependiente de la dosis de la intensidad y frecuencia de los calambres musculares, siendo bien tolerada a dosis de 300 mg al día. Por el contrario, un estudio transversal aleatorizado, a doble ciego, con controles placebo, sobre el dronabinol a una dosis de 5 mg dos veces al día no mostraba eficacia para el tratamiento de los calambres en la ELA, aunque el fármaco era bien tolerado. La gabapentina no mostraba eficacia para reducir el ritmo de pérdida de fuerza muscular en pacientes de ELA, y en este contexto no se describió eficacia para los calambres. En un ensayo clínico se describió un posible efecto positivo del leviracetam sobre los calambres y la espasticidad en pacientes de ELA, pero este hallazgo se ve limitado por el diseño del estudio sin controles y abierto (no ciego).

No se ha realizado ningún estudio sobre la eficacia de fármacos espasmolíticos en los pacientes de ELA. La mayoría de médicos en Italia utilizan el baclofeno, seguido de la tizanidina, las benzodiacepinas y el dantroleno. Otra investigación europea describía el uso amplio de la carbamazepina. Un estudio breve de ocho pacientes con dolor intratable secundario a espasticidad tratados con baclofeno por bomba intratecal describía una reducción media del 54% en la intensidad del dolor postoperatoriamente basándose en una escala de 0 a 10 en seis pacientes. Este hallazgo está limitado por el diseño abierto del estudio y por la ausencia de datos de seguimiento, impidiendo el análisis de la eficacia a largo plazo de la bomba intratecal de baclofeno sobre el dolor.

Tratamientos no farmacológicos

Los estiramientos regulares y los ejercicios activos dentro del alcance del movimiento son seguros y efectivos para prevenir la espasticidad. Estos tratamientos son también útiles para el dolor secundario resultante de la degeneración motora, incluyendo el dolor musculoesquelético, y para mantener la longitud de los músculos y la movilidad física. Así, un programa regular de estiramientos y ejercicios de movilidad dentro del rango de movimientos puede prevenir la aparición de omalgia. Se ha completado un estudio abierto, aleatorizado y paralelo (NCT01521728) sobre la resistencia y el ejercicio de entrenamiento y los estiramientos o los ejercicios en el rango de movilidad en una serie de pacientes con ELA y esperamos los resultados. Otros tratamientos menos utilizados para el dolor secundario son las compresas frías y calientes, la estimulación nerviosa eléctrica transcutánea, la acupuntura, las inyecciones intraarticulares de lidocaína con corticoides y los corticoides solos. Pueden aplicarse muchos tipos de dispositivos para prevenir el dolor causado por falta de movilidad, cono colchones o almohadas especiales o sillas de ruedas personalizadas. Para reducir las contracturas son útiles las férulas de posición neutra en las muñecas o los tobillos. Los pacientes y cuidadores han de ser formados adecuadamente en técnicas de transferencia y dispositivos tipo bastón o andador para prevenir caídas y traumatismos. Los remedios para las complicaciones relacionadas con la ventilación no invasiva incluyen los cambios de máscara antes de la aparición de signos cutáneos de presión, el uso de mascarillas nasales o de almohadillas durante el día y de máscaras orofaciales de noche, y la aplicación de preparados dermatológicos específicos.

En los años recientes ha crecido el interés por las terapias alternativas y son especialmente populares en los países del Este. En China se encuentran muy extendidas las terapias integrales con vitaminas, infusiones y compuestos de hierbas, la acupuntura, el yoga y los masajes en los pacientes de ELA. Aún no se ha estudiado la eficacia de dichas terapias sobre los síntomas de la ELA, especialmente el dolor.

Conclusiones y perspectivas futuras

Los pacientes de ELA pueden experimentar dolor como consecuencia de varios factores, incluyendo la reducción de la movilidad, los calambres, y la espasticidad. Basándose en los estudios publicados, el dolor debería considerarse una condición que:

  • Puede complicar el curso de la ELA en un porcentaje de pacientes que varía de acuerdo a la definición que usemos de dolor y del análisis o no de las comorbilidades y del estado de ánimo
  • puede aparecer durante el curso de la enfermedad
  • Frecuentemente la intensidad es leve, con la posible excepción de las etapas avanzadas de la enfermedad y
  • Puede alterar sustancialmente la calidad de vida, junto con la depresión.

La prevalencia de dolor en el paciente de ELA aún no está clara, debido a la escasez de estudios centrados y de la heterogeneidad de las metodologías usadas. Por tanto, se requieren estudios longitudinales del comienzo y del curso del dolor y de los calambres en series amplias de pacientes, así como también estudios basados en los efectos de la deterioro cognitivo concomitante sobre la percepción del dolor, el cual podría afectar a los resultados de los estudios epidemiológicos. De hecho, se necesita más investigación para identificar la susceptibilidad individual de los pacientes con ELA a desarrollar un dolor crónico que incluya el riesgo asociado a factores personales, socioeconómicos, genéticos y relacionados con la enfermedad. El dolor debería ser más frecuente en pacientes con presentación espinal, pero la falta de biomarcadores predictivos dificulta la posibilidad de identificar a los pacientes de alto riesgo. Otro campo a considerar en la investigación futura acerca de la ELA es la valoración de los distintos tipos de dolor (p.ej. neuropático y nociceptivo) y el papel de la sensibilización central, así como su prevalencia y efectos sobre el manejo de los pacientes y de su calidad de vida durante el curso de la enfermedad. También sería de utilidad comprender los factores que influencian el pronóstico de la enfermedad, como son los cambios sensitivos.

La heterogeneidad de los mecanismos subyacentes a las diversas manifestaciones del dolor en la ELA y la progresión variable e impredecible de la enfermedad subraya la necesidad de un enfoque personalizado y multidisciplinar para su manejo. Se requieren valoraciones oportunas y cuidadosas para el correcto tratamiento del dolor, especialmente en las fases avanzadas, cuando los pacientes sufren una insuficiencia respiratoria junto a una movilidad muy reducida. Se necesitan guías para la valoración del dolor, incluyendo la identificación de las escalas a ser utilizadas en el contexto clínico. La frecuente asociación entre dolor y depresión puede empeorar aún más la calidad de vida de los pacientes de ELA. Por lo tanto, un conocimiento integral de las condiciones físicas y sociológicas del paciente, incluyendo la ansiedad y la labilidad emocional, es esencial para la atención a cada paciente como individuo.

El tratamiento farmacológico puede ser útil para algunos tipos primarios de dolor, principalmente neuropático, y la fisioterapia debería de tener un papel preventivo y terapéutico del dolor secundario en el paciente de ELA. El tratamiento del dolor también ejerce un efecto positivo psicológico en los pacientes de ELA, influyendo así en la calidad de vida de los mismos y de los cuidadores.  Sin embargo, no disponemos de guías específicas para el tratamiento del dolor en los pacientes de ELA, y los resultados de los escasos ensayos clínicos publicados sobre los calambres y la espasticidad no han proporcionado evidencias beneficiosas para el tratamiento. Algunos tratamientos utilizados con frecuencia por los pacientes para aliviar el dolor, sean prescritos por su médico o autoprescritos, incluyendo fisioterapia o terapias no convencionales, no han sido objeto de ensayos formales aleatorizados. Los ensayos clínicos sobre los tratamientos farmacológicos o de otro tipo de los distintos tipos de dolor con una metodología adecuada y con medición de los resultados garantizan la valoración de la seguridad y establecen su eficacia. Los estudios farmacogenéticos también serían útiles para identificar las variantes genéticas asociadas con las distintas respuestas a los analgésicos y los efectos secundarios. Cuando no es posible es estudio clásico de casos y controles con placebo a doble ciego, deben de considerarse diseños alternativos, como el uso de listas de espera de controles o la valoración oculta de los resultados. En tanto que se disponga de resultados de estudios más potentes para el tratamiento,  el mismo ha de basarse en la buena praxis del clínico respaldada por las guías disponibles de dolor crónico no maligno.

TABLAS