Asociación entre los tóxicos del ambiente y la esclerosis lateral amiotrófica.

Feng-Chiao Su, PhD; Stephen A. Goutman, MD; Sergey Chernyak, PhD; Bhramar Mukherjee, PhD; Brian C. Callaghan, MD; Stuart Batterman, PhD Eva L. Feldman, MD, PhD

JAMA Neurol. Mayo 09, 2016. doi:10.1001/jamaneurol.2016.0594

 

Justificación: los contaminantes ambientales pueden representar un factor de riesgo modificable basándose  en el contexto hipotético de gen – temporalidad – ambiente de la ELA.

Objetivo:  Evaluar la asociación entre las exposiciones laborales a tóxicos ambientales y la posibilidad de desarrollar ELA en Michigan.

Diseño y participantes:  Se trata de un estudio de casos y controles realizado entre el 2011 y el 2014 en un centro de referencia terciario para la ELA. Los pacientes fueron diagnosticados de ELA definitiva, probable, probable con apoyo de pruebas complementarias o posible, mediante los criterios de El Escorial revisados; los controles se excluyeron cuando fueran diagnosticados de ELA o de cualquier otra enfermedad neurodegenerativa o en casos de historia familiar de ELA en parientes de primer o segundo grado. Los participantes completaron una encuesta de valoración a la exposición laboral o por residencia. Mediante cromatografía de gases y espectrometría de masa se midieron las concentraciones sanguíneas de 122 contaminantes ambientales persistentes, como los pesticidas organoclorados (OCPs) bifenilos policlorados (PCBs) y retardantes de llama bromados (BFRs). Se hicieron concordar de forma separada modelos multivariables de varias exposiciones ocupacionales autodescritas en las encuestas para varias ventanas temporales de exposición y diversas concentraciones sanguíneas de tóxicos ambientales, mediante modelos de regresión logística. La coincidencia entre los datos de la encuesta y las mediciones de contaminantes se verificaron mediante el coeficiente de correlación no paramétrico τ de Kendall

Resultados:

Participaron 156 casos (edad media de 65 años, 61,5% de varones) y 128 controles (edad media de 60,4 años y 57,8% de varones) de los cuales 101 casos y 110 controles habían completado los datos demográficos y de contaminación.

Los participantes constaban de 156 casos (media [SD] de edad, 60.5 [11.1años; 61.5% varones) y 128 controles (media [SD] de edad, 60.4 [9.4] años; 57.8% varones); de entre ellos, 101 casos y 110 controles tenían los datos de contaminación y de mediciones en sangre completos. Los datos de la investigación revelaron que la exposición referida a los pesticidas en la ventana temporal de exposición acumulativa se asociaba significativamente a la presencia de ELA (odds ratio (OR) de 5,09 95% CI, 1.85-13.99; P = .002). El servicio militar también se asociaba con la ELA en dos ventanas temporales (exposición ocasional en la historia laboral toral:  OR = 2.31; 95% CI, 1.02-5.25; P = .046; exposición ocasional de hacía 20 a 30 años: OR = 2.18; 95% CI, 1.01-4.73; P = .049).El modelo multivariable de medición de contaminantes ambientales persistentes en sangre, representando la exposición acumulativa laboral y por residencia, mostraba una probabilidad aumentada de ELA para dos OCPs (pentaclorobenceno:  OR = 2.21; 95% CI, 1.06-4.60; P = .04 y clordano cis: OR = 5.74; 95% CI, 1.80-18.20; P = .005), para dos PCB (PCB 175: OR = 1.81; 95% CI, 1.20-2.72; P = .005; and PCB 202: OR = 2.11; 95% CI, 1.36-3.27; P = .001) y un BFR (difenil éter polibromado 47: OR = 2.69; 95% CI, 1.49-4.85; P = .001). Había una débil relación entre los datos de la encuesta y las mediciones en sangre de los contaminantes ambientales persistentes; la correlación τ de Kendall variaba entre – 0,18 y 0,24.

Conclusiones: en este estudio, la presencia en sangre de contaminantes ambientales persistentes se asociaba significativamente a la ELA y puede representar un factor de riesgo modificable para la ELA.

 

INTRODUCCIÓN

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad progresiva, neurodegenerativa y de evolución fatal. Las exposiciones a los tóxicos, en combinación con la susceptibilidad genética, pueden desencadenar la degeneración de la motoneurona en la forma en la que supone la hipótesis gen – tiempo- ambiente.

En Michigan, las variaciones geográficas de la tasa de mortalidad por la ELA pueden corresponderse con las localizaciones de las toxinas ambientales identificadas por la Agencia De EEUU para las Sustancias Tóxicas en su Registro y por la Lista Nacional de Prioridades. Nuestra hipótesis es que la exposición a los tóxicos es más probable en enfermos de ELA en comparación a controles sanos. Dada su neurotoxicidad  y su alta persistencia en el organismo y en el ambiente, son de especial interés son los pesticidas organoclorados (OCP) bifenilos policlorados (PCB) usados como aislantes eléctricos y los retardantes de llama bromados (BFR).

En 2011, iniciamos un estudio de casos y controles para evaluar los factores ambientales de riesgo de padecer ELA con la prestación de combinar valoraciones de contaminantes ambientales en la sangre con información detallada de las exposiciones a los mismos. A destacar que la capacidad de validar exposiciones a los tóxicos descritas por los afectados con muestras biológicas es necesaria para intentar, a gran escala, identificar los factores de riesgo de ELA.

MÉTODOS

Poblaciones de estudio y recogida de los datos

Este estudio de casos y controles se realizó entre los años 2011 y 2014. Los casos y controles eran sujetos mayores de 18 años, anglófonos. Todos los pacientes con ELA cumplían criterios de inclusión con ELA definitiva, probable, probable con apoyo de pruebas complementarias o posible, según los criterios revisados de El Escorial y se les pidió su participación durante su estancia en la Clínica de ELA de la Universidad de Michigan (UM); los anuncios para la participación también se enviaron vía Registro Nacional de ELA. Los controles se reclutaron mediante anuncios y a partir de una base de datos de voluntarios para la investigación clínica de la UM, siendo excluidos aquéllos que padecían ELA, otras enfermedades neurodegenerativas o que eran familiares en primer o segundo grado de pacientes de ELA

Los participantes completaron una encuesta escrita por cuenta propia, derivada de modelos de la Agencia Para las Sustancias Tóxicas y el Registro de Enfermedades, que tenía en cuenta la historia residencial, la historia laboral, el servicio militar, tabaquismo, y características demográficas. Los cuestionarios se distribuyeron en persona o por correo. Las respuestas podían clarificarse por un seguimiento telefónico si era necesario. En pacientes con dificultades para comunicarse se contactaba con el pariente más cercano. Se realizó una doble entrada de datos en una muestra de encuestas para asegurar la calidad. Se recogieron muestras de sangre para medir los contaminantes.

TIPOS DE DATOS

Las características demográficas incluyeron la edad, sexo, etnia, educación, estado civil, historia de tabaquismo e historia de militarización. El cargo laboral, el puesto laboral, los datos de empleo y 22 preguntas acerca de la exposición valoraban los factores de riesgo ocupacionales dentro de cada oficio. Las exposiciones por razón de la residencia se valoraron mediante 54 preguntas acerca del domicilio habitual y 18 sobre el domicilio natal, así como acerca de los dos domicilios en los que más tiempo residieron.

En las muestras sanguíneas se midieron 122 contaminantes orgánicos persistentes neurotóxicos (OCPs,  PCBs, BFRs) mediante los protocolos nacionales. Estos compuestos eran usados con frecuencia y se disponía de métodos de medición de calidad comprobada. Debido a un cambio en el protocolo, algunos participantes suministraron sangre completa, mientras que otros suministraron muestras de plasma. Se determinaron los coeficientes de partición entre el plasma y la sangre completa para todos los compuestos valorados en un estudio con 21 voluntarios, siendo utilizados para convertir valores de concentración en sangre entera a valores de concentración en plasma. Los compuestos examinados poseían una frecuencia de detección mayor del 30%.

VENTANAS DE EXPOSICION EN EL TIEMPO

Las exposiciones en el ámbito laboral se clasificaron en cuatro ventanas temporales: la ventana 1 indica una exposición de al menos un periodo de tiempo durante toda la vida laboral; las ventanas 2, 3 y 4 indican exposiciones en los últimos 10 años, de hacía 10 a 30 años, y de más de 30 años atrás, respectivamente. Los datos de referencia para los casos y los controles fueron la fecha de comienzo de los síntomas y la fecha del consentimiento para participar en la encuesta, respectivamente. Las variables de exposición ocupacional en cada trabajo se asignaron a las ventanas temporales apropiadas. Un mismo individuo podría haberse encontrado expuesto en múltiples ventanas temporales dependiendo de la historia laboral.

MATRIZ – TRABAJO-EXPOSICIÓN LABORAL

Las exposiciones ocupacionales acumulativas a los pesticidas a lo largo de la vida se derivaron de una matriz de exposición laboral desarrollada a partir de los cargos y puestos de trabajo descritos por los participantes. La probabilidad (0 ≤ P ≤ 1) e intensidad (puntuada desde 0 (la más baja) a 4 (la más alta) de la exposición se estimó para cada grupo laboral e industrial basándose en estudios previos y en las opiniones de dos científicos expertos en exposiciones. Las puntuaciones de exposición igualaban el producto de probabilidad e intensidad y se mapearon hasta los niveles 4. La exposición a lo largo de la vida acumulativa se estimó dando peso a las puntuaciones de exposición según la duración del trabajo.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Los análisis descriptivos, incluyendo la tendencia central y la dispersión, examinaban las características demográficas, la condición de fumador, y la exposición a los contaminantes mediante tipos de casos. Utilizamos los test t para las variables continuas y los test de χ² para las variables categóricas, para examinar las diferencias entre casos y controles. La normalidad de los datos de contaminación se evaluó mediante los test de Kolmogorov – Smirnov estratificados según los tipos de caso. Mediante correlaciones de Spearman se valoraron las relaciones entre contaminantes dentro de los distintos grupos químicos.

Los modelos de regresión logística multivariable examinaron las asociaciones entre ELA y exposiciones ocupacionales descritas. La selección de la variable se basaba en un método de tres pasos.

La asociación entre ELA y los contaminantes se evaluó desde dos puntos de vista. Primero, los modelos de regresión logística proporcionaban sobre cada contaminante por separado una puntuación inicial de la asociación. La corrección de Bonferroni se aplicó para ajustar el valor crítico que tiende a incrementar la posibilidad de resultados falsos negativos. El test de compuestos individuales aumenta la probabilidad de obtener resultados significativos ya que la corrección es conservadora como resultado de las comparaciones múltiples y no refleja los efectos de múltiples exposiciones; el segundo punto de vista usaba un modelo de regresión logística con múltiples contaminantes. Este método de selección variable por pasos cuenta para la multicolinearidad debida a las altas correlaciones entre los contaminantes. Ambos modelos se ajustaron según la edad, sexo y nivel educacional y se utilizaron niveles de contaminantes estandarizados (obtenidos al restar la media y dividir por la desviación estándar).

El coeficiente de correlación no paramétrica τ de Kendall, que mide la concordancia entre las clasificaciones de dos variables ordinales, examinaba la concordancia entre los riesgos autodescritos en las encuestas y las concentraciones de contaminantes en el ámbito laboral. Primero de dividieron las concentraciones de OCP en 5 grupos, desde el nivel más bajo hasta el más alto, y se representaron en una matriz frente a los coeficientes de correlación. Ya que las mediciones de contaminantes incluyen exposiciones en el ámbito tanto laboral como residencial, se probaron también las cuestiones de la encuesta acerca de posibles exposiciones en el lugar de residencia.

Se realizaron imputaciones múltiples de las respuestas ausentes y de las mediciones de exposición, siempre que el porcentaje de perdida fuera menor al 30%. Se obtuvieron diez imputaciones para los valores incompletos mediante el método de Markov Chain Monte Carlo.

RESULTADOS

ANÁLISIS DESCRIPTIVO

Se reclutaron 156 pacientes de ELA (media [SD] de edad, 60.5 [11.1] años; 61.5% varones) y 128 controles (media [SD] de edad, 60.4 [9.4] años; 57.8% varones). Los datos de edad, sexo, nivel educacional, tabaquismo y riesgos laborales se completaron en 126 casos y 18 controles. Se realizaron mediciones de contaminantes en los participantes que aportaron muestras de sangre (129 casos y 19 controles). En conjunto, había datos completos demográficos y de contaminación para 101 casos y 110 controles. 28 de 122 contaminantes persistentes orgánicos mostraban una frecuencia de detección mayor al 30%.

FACTORES OCUPACIONALES DE RIESGO DE ELA SEGÚN LA VENTANA TEMPORAL

De entre las 98 variables de factores de riesgo ocupacionales en cada ventana temporal, el modelo de regresión logística por pasos identificó 14 factores de riesgo que alcanzaban niveles significativos para efectos entrantes y salientes de P = 0.30 y P = 0.35, respectivamente. Se eliminó la pregunta de si se manchó la ropa o la piel de productos dada su proporción de ausencia del 70%. Una vez incluidos el tabaquismo y el servicio militar en el modelo y ajustándolo para la edad, sexo y nivel educacional para cada ventana, los siguientes 6 factores de riesgo ocupacional con una P < 0.05 componían el modelo final: 1) la exposición al plomo; 2) la exposición a los pesticidas; 3) servir en el ejército; 4) trabajar como sanitario o asistente social 5) trabajar en servicios de hostelería 6) trabajar en la administración pública. La bondad de los test de coincidencia para los modelos del apartado 4  no indicaban diferencias entre valores observados y predichos (P > .05). Los datos de las encuestas revelaban que las exposiciones descritas a pesticidas en la ventana temporal acumulativa se asociaban significativamente a ELA (odds ratio [OR] = 5.09; 95% CI, 1.85-13.99; P = .002).

El servicio militar también se asociaba a ELA en dos ventanas temporales (exposición ocasional durante toda la vida laboral: OR = 2.31; 95% CI, 1.02-5.25; P = .046; exposición que hubiera tenido lugar alguna vez hacía 20 – 30 años: OR = 2.18; 95% CI, 1.01-4.73; P = .049).

CONCENTRACIONES SANGUÍNEAS Y ELA

Siete compuestos se asociaban significativamente a la ELA: pentablorobenceno, con OR = 2.21; 95% CI, 1.06-4.60; P = .04; y cis-clordano: OR = 5.74; 95% CI, 1.80-18.20; P = .005), 2 PCBs (PCB 175: OR = 1.81; 95% CI, 1.20-2.72; P = .005; y PCB 202: OR = 2.11; 95% CI, 1.36-3.27; P = .001), y 1 BFR (PBDE 47: OR = 2.69; 95% CI, 1.49-4.85; P = .001). Las probabilidades de ELA se reducían con 1 PCB (PCB 151: OR = 0.47; 95% CI, 0.28-0.80; P = .005) y 1 BFR (PBDE 66: OR = 0.54; 95% CI, 0.32-0.91; P = .02). Los resultados de los modelos con compuestos aislados y multicompuestos eran similares, lo cual puede explicarse por las bajas correlaciones entre los compuestos elegidos  (la mayoría de coeficientes de correlación de Spearman fueron < 0.40, excepto para la correlación entre el β-hexaclorociclohexano and cis-clordano, con un coeficiente de Spearman de .43 y entre el PCB 175 y el PCB 202 (coeficiente de Spearman de 0.54).

CONCORDANCIA ENTRE LOS DATOS DE LAS ENCUESTAS Y LA EXPOSICIÓN A LOS CONTAMINANTES

A la vez que las encuestas y las mediciones mostraban una asociación significativa entre la exposición a los pesticidas y la ELA, tuvimos encuentra la concordancia entre estos conjuntos de datos independientes. Los coeficientes de correlación τ de Kendall mostraban una escasa concordancia entre las concentraciones de OCP y las exposiciones basadas en las encuestas. El uso de variables laborales y residenciales proporcionaron una correlación modesta con las mediciones ambientales de contaminantes, sugiriendo que la exposición a los pesticidas en la población objeto del estudio tuvo lugar en los contextos residencial y laboral y que los datos de las encuestas pueden ayudar a indicar la fuente de exposición. Los coeficientes de correlación τ de Kendall significativos oscilaron entre – 0.18 y 0.24.

SENSIBILIDAD DEL ANÁLISIS PARA UNA REGIÓN GEOGRÁFICA PEQUEÑA

Dada la variación geográfica entre casos y controles, se realizó un análisis de subgrupo sobre participantes que vivían a menos de 70 km de la UM. 53 casos y 90 controles fueron seleccionados para balancear el tamaño de muestra y la coincidencia geográfica. Los modelos de regresión logística de contaminantes aislados para todos los participantes y para este subgrupo mostraron una alta coincidencia para los OCPs y los PCBs (5 OCPs y 2 PCBs mostraban una asociación significativa con ELA previos a la corrección de Bonferroni). Los ORs y los BFRs eran muy similares; sin embargo, las asociaciones significativas con ELA obtenidas a partir de todos los participantes (5 BRFs con resultados significativos previos a la corrección de Bonferroni) no mostraban una asociación significativa, probablemente por el reducido tamaño de muestra. Por tanto, la variación geográfica entre los casos y los controles suponía un sesgo limitado.

DISCUSIÓN

La hipótesis gen – tiempo –ambiente se basa en que la exposición a tóxicos combinada con la susceptibilidad genética puede desencadenar la degeneración de la neurona motora y la ELA. Sin embargo, la mayor parte de los estudios que han valorado los riesgos ambientales y ocupacionales en la ELA utilizan encuestas y se encuentran limitados por sesgos de memoria y mala clasificación de la exposición. En nuestro estudio utilizamos tanto encuestas como mediciones de los contaminantes en la sangre. A destacar es la utilización, en la encuesta, de ventanas de exposición para identificar periodos de susceptibilidad para desarrollar una ELA, lo cual ayuda a aclarar los efectos de la interacción exposición – tiempo. La exposición a factores de riesgo críticos durante dichos periodos temporales puede tener un efecto mayor que durante otros periodos y que nosotros sepamos, no se han investigado las ventanas de susceptibilidad para la ELA en ningún estudio previo.

Hemos descrito que el servicio militar en EEUU es significativo estadísticamente o marginalmente en múltiples ventanas de exposición, concordando con otros estudios en los que se describe que el personal militar supone una población de alto riesgo para la ELA. Mientras que se desconocen los factores desencadenantes, los factores de riesgo sospechosos serían las exposiciones ambientales, las múltiples vacunaciones, la actividad física, y las heridas traumáticas. De forma similar a nuestro informe inicial de los datos de encuestas, de nuevo hemos encontrado asociaciones de ELA con la historia del uso laboral de pesticidas y con un nivel educativo bajo. De forma inesperada, el plomo mostraba un efecto protector estadísticamente significativo a lo largo de la vida laboral en conjunto. El plomo se ha considerado como un factor de riesgo en la ELA y puede aumentar la supervivencia, lo cual indica que este apartado requiere una especial atención en lo sucesivo.

Las asociaciones entre contaminantes orgánicos persistentes y ELA se refuerzan mediante el uso de mediciones biológicas de exposición. Los estudios previos usaban un pequeño conjunto de mediciones de exposición para valorar el riesgo de ELA. Nuestro enfoque a partir de examinar un gran número de compuestos químicos contrasta con los estudios que prueban con un solo tipo de compuesto. Aplicando los modelos con múltiples contaminantes, 7 de 10 compuestos se asociaban significativamente a la ELA (2 OCPs, 3 PCBs, and 2 BFRs).  Los resultados aplicando modelos individuales y de múltiples compuestos fueron similares y concuerdan con los estudios que demuestran un aumento de riesgo de ELA con los pesticidas. Sorprendentemente, dos compuestos  (PCB 151 and PBDE 66) mostraron efectos protectores. Esta asociación puede deberse a las correlaciones entre compuestos coexistentes y asociaciones leves entre los compuestos por sí mismos y la enfermedad.

El análisis de un gran número de contaminantes y  otros parámetros de exposición puede incrementar la probabilidad de tales efectos así como de las falsas asociaciones derivadas de comparaciones múltiples. La confianza en nuestros resultados, particularmente con los OCPs, se incrementa gracias a la coincidencia entre contaminantes y datos de las encuestas.

Nuestro enfoque es importante porque en tanto que es probable que los sujetos estén expuestos a combinaciones de varios contaminantes, tales tóxicos pueden actuar en conjunto para activar diversos mecanismos de riesgo de la enfermedad. Los contaminantes ambientales causan efectos biológicos que se solapan con los mecanismos hipotéticos de la ELA, lo cual sugiere una plausibilidad biológica. Por ejemplo, el p,p’ –diclorodifenildicloroetileno (p,p’ – DDE) provoca una despolarización sostenida, que conduce a la liberación de neurotransmisores (incluyendo el glutamato) y a una hiperexcitabilidad. Los bifeniles policlorados, que se acumulan en el cerebro, disminuyen la recaptación de neurotransmisores (incluido el glutamato), empeoran la homeostasis del calcio y la transducción de las señales, acelerando la muerte celular.  El que los PCBs puedan modificar los niveles de glutamato es consistente con los mecanismos de enfermedad propuestos para la ELA, y tanto los PCBs como los PBDEs provocan una apoptosis neuronal in vitro. Finalmente, los contaminantes ambientales persistentes alteran la metilación global del ADN, lo cual puede jugar un papel en la patogenia de la ELA. Se necesitan más investigaciones para comprender mejor las implicaciones patogénicas en la ELA mencionadas.

Debido a que tanto los datos de la encuesta como las mediciones en sangre implican la exposición a los pesticidas en la ELA, examinamos la concordancia entre las respuestas de las encuestas relativas a la exposición acumulativa ocupacional a los pesticidas y las mediciones químicas reales de OCPs. El hecho de que solo encontráramos una débil concordancia no nos sorprende. En primer lugar, las mediciones de contaminantes reflejan no solo la exposición ocupacional sino también la exposición por motivos de residencia y de la dieta. En segundo lugar, los contaminantes recogidos en un momento puntual no representan las exposiciones acumulativas a lo largo de la vida debido a las variaciones temporales, las limitadas vidas medias biológicas de los compuestos y a la variación muestral.  En tercer lugar, las estimaciones basadas en la matriz de exposición ocupacional junto a las exposiciones referidas por los sujetos varían en validez y fiabilidad, a pesar de su amplio uso en estudios de casos y controles ocupacionales. En cuarto lugar, muchos pesticidas de uso habitual son compuestos organofosforados de corta persistencia, y mientras que la exposición a estos compuestos se incluía probablemente en las respuestas de las encuestas, estos compuestos de corta vida media no se midieron en este estudio. Finalmente, los individuos pueden falsamente creer que se han encontrado expuestos a los pesticidas.

La falta de concordancia entre los datos de las encuestas y las mediciones reales de contaminantes en la sangre apoyan el uso de evaluaciones directas de los contaminantes cuando sea posible, particularmente para aquellos compuestos que poseen vidas medias prolongadas, y por tanto reflejen tanto unas exposiciones actuales como históricas. Por ejemplo, los OCPs poseen unas vidas medias en el ambiente que potencialmente pueden alcanzar los miles de años para el diclorodifeniltricloroetano (DDT) y los DDE y en el ser humano, mayor de 7 años para el p,p’ – DDE y para el beta-hexaclorociclohexano. Mientras que la mayoría de OCPs han sido prohibidos o restringidos en los Estados Unidos, aún tienen lugar exposiciones a los mismos, principalmente a través de la dieta. Ya que la contribución de la dieta sobre las exposiciones ambientales aumenta, la coincidencia entre las encuestas ocupacionales y los datos de contaminación decrecería probablemente incluso más.

Dado el diseño de casos y controles del estudio, son posibles las desviaciones por la selección o por la falta de memoria sobre los datos de encuetas y los análisis biológicos individuales. El 70 % de los controles residía a menos de 20 km de La Universidad de Michigan debido al sistema de reclutamiento, aunque el análisis de una región pequeña soportaba la asociación de los contaminantes con la ELA. Los del grupo control poseían niveles educativos más altos, lo cual contrasta con los datos del Registro nacional de ELA que muestran una mayor proporción de ELA en personas de más nivel educativo. Mientas que otros estudios sobre la ELA realmente poseen grupos control de mayor nivel educacional,  la estrategia de reclutamiento basada en internet para los controles puede haber desviado a ese grupo hacia niveles socioeconómicos más altos. Cada modelo se ajustó según el nivel educativo para controlar una potencial confusión. Adicionalmente, los modelos de regresión logística condicional en un contexto de aparejamiento de datos según la frecuencia, emparejando los casos y los controles para la edad, sexo y educación, no mostró cambios sobre la asociación de los efectos.  Debido a un cambio en el protocolo, las mediciones habituales de contaminantes se basaban tanto en el plasma como en sangre completa, aunque los coeficientes de partición específicos se usaron para determinar mediciones unificadas con una alta fiabilidad. Por último, las mediciones de los contaminantes se realizan tendiendo a exposiciones más recientes; sin embargo, la mayoría de agentes medidos en este estudio poseen vidas medias muy prolongadas con lo que su medida supone un buen indicador de una exposición a largo plazo.

Conclusión

Nuestros hallazgos identificaron diversos tipos de agentes contaminantes que aumentan el riesgo de ELA siendo por tanto factores de riesgo modificables. En relación a la literatura previa, este estudio incluye: 1) una valoración por encuesta de la exposición ocupacional a los factores de riesgo a lo largo del tiempo, 2) mediciones de los agentes contaminantes neurotóxicos y 3) una concordancia entre las encuestas y las concentraciones de contaminantes. También describimos cómo el servicio militar aumenta el riesgo de padecer ELA a lo largo de la vida del sujeto, revelando los datos de encuesta una asociación de ELA con la exposición a los pesticidas. Los contaminantes medidos en la sangre, particularmente los OCPs, aumentaban la probabilidad de padecer ELA a lo largo de todas las ventanas temporales de exposición, aunque existía una leve concordancia entre los informes de las encuestas de la exposición a los pesticidas y los niveles reales de concentración en sangre. Estos resultados hacen destacar las diferencias entre exposición referida por encuestas y por niveles sanguíneos y subrayan la necesidad de entender cómo se relacionan ambos resultados; esta compresión es fundamental en muchas aplicaciones, particularmente en os esfuerzos a gran escala para identificar los factores de riesgo de padecer ELA, como es el caso del Registro Nacional de ELA. Finalmente, ya que los factores ambientales que afectan a la susceptibilidad, desencadenamiento, y progresión de la ELA siguen sin conocerse bien en absoluto, estamos a favor de futuros estudios que evalúen tendencias longitudinales en las mediciones de exposición, valoren nuevos agentes o agentes de escasa persistencia, consideren los mecanismos patogénicos y valoren las variaciones fenotípicas.